САНДІМУН НЕОРАЛ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Р.П. Шерер ГмбХ & Ко. КГ/Новартіс Фарма Штейн АГ, Німеччина/Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Ciclosporin

АТ код: L04AD01

Форма випуску: Капсули м'які по 25 мг № 50

Діючі речовини: 1 желатинова капсула містить 25 мг мікроемульсії циклоспорину

Допоміжні речовини: DL-альфа-токоферол, етанол безводний, пропіленгліколь, монодитригліцериди олії кукурудзяної, поліоксил 40, олія рицинова гідрогенізована

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: Показання при трансплантаціях
трансплантація солідних органів:
- запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневих алотрансплантатів, алотрансплантатів легень та підшлункової залози;
- лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами;
трансплантація кісткового мозку:
- запобігання відторгненню трансплантата;
- запобігання та лікування реакції "трансплантат проти хазяїна".
Показання, не пов’язані з трансплантацією
ендогенний увеїт:
- активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або несприйнятним;
- увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока.
нефротичний синдром:
- ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми;
- індукція або підтримання ремісії;
- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну;

ревматоїдний артрит:
- лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;
псоріаз:
- тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним;
атопічний дерматит:
- тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3165/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

САНДІМУН НЕОРАЛ®

(SANDIMMUN NEORAL®)

 

Склад:

діюча речовина: ciclosporin;

1 желатинова капсула містить 10, 25, 50 або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: DL-α-токоферол, етанол безводний, пропіленгліколь, моно- і ди-тригліцериди кукурудзяної олії, олія рицинова поліетоксильована гідрогенізована.

 

Лікарська форма. Капсули м’які.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТС L04A D01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Показання при трансплантаціях

трансплантація солідних органів:

 - запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневих алотрансплантатів, алотрансплантатів легень та підшлункової залози;

 - лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами;

трансплантація кісткового мозку:

 - запобігання відторгненню трансплантата;

 - запобігання та лікування реакції "трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов’язані з трансплантацією

ендогенний увеїт:

 - активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або несприйнятним;

 - увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока.

нефротичний синдром:

 - ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми;

- індукція або підтримання ремісії;

- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну;

ревматоїдний артрит:

 - лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;

псоріаз:

 - тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним;

атопічний дерматит:

 - тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Застережні заходи щодо застосування  при показаннях, не пов’язаних із трансплантацією

Існують наступні протипоказання:

• Порушення функції нирок, за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом та нирковою недостатністю, у яких спостерігається у зв’язку із захворюванням помірне зростання   значень  початкового  рівня   креатиніну   сироватки  крові  (не   більше  200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей), яке поліпшується та лікується так, як це дозволено (не більше 2,5 мг/кг/добу).
• Недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія.
• Недостатньо контрольовані інфекційні захворювання.
• Наявність в анамнезі вже відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого типу, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри.
• Одночасне застосування циклоспорину та розавустину.

Терапію із застосуванням статинів слід тимчасово припинити у пацієнтів з ознаками або симптомами міопатії, а також у пацієнтів, у яких наявні фактори ризику розвитку схильності до серйозних уражень нирок, у тому числі ниркової недостатності, а також до гострого некрозу кісткових м’язів.

 

Спосіб застосування та дози.

Добову дозу Сандімуну Неоралу® завжди слід застосовувати у два прийоми (вранці та ввечері). Пацієнти (особливо з низькою масою тіла), для яких цільова доза не може бути точно досягнута при застосуванні двох однакових доз, можуть застосовувати препарат (вранці та ввечері) у різних дозах, або може бути застосований розчин для перорального прийому.

Капсули не повинні видалятися з блістерів; тільки безпосередньо перед застосуванням. Характерний запах, що виникає при відкритті блістерів, є нормальним і не вказує на те, що якість капсул погіршилась. Капсули слід ковтати цілими.

Наведені нижче діапазони доз для перорального застосування варто розглядати лише як рекомендації. Слід проводити контроль концентрації циклоспорину у крові, для чого може бути застосований радіоімунологічний метод з використанням моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, необхідну для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину у різних пацієнтів.

Трансплантація органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг, розділена на два прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Було встановлено, що у реципієнтів ниркового трансплантата дози, нижчі за 3-4 мг/кг/добу, в результаті застосування яких досягаються мінімальні рівні у крові нижче 50-100 нг/мл, пов’язані з підвищеним ризиком відторгнення.

Сандімун Неорал® може застосовуватись у комбінації з іншими                      імунодепресантами – глюкокортикоїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної (Сандімун Неорал® + глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирикомпонентної (Сандімун Неорал® + глюкокортикоїд + азатіоприн + препарати моно- або поліклональних антитіл) терапії. У разі застосування Сандімуну Неоралу® у складі схем комбінованої терапії його початкова доза може бути зменшена (3-6 мг/кг/добу перорально).

Рекомендація щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації нирки

Якщо протягом тривалого періоду циклоспорин застосовують одночасно з еверолімусом, необхідно спробувати зменшити експозицію циклоспорину. Зменшення експозиції циклоспорину потрібно розпочинати через один місяць після трансплантації. Рекомендовані наступні цільові рівні експозиції циклоспорину [концентрації циклоспорину у крові виміряні через 2 години після прийому (C2)]: тижні 0-4: 1000 – 1400 нг/мл; тижні 5- 8: 700-900 нг/мл, тижні 9-12: 550-650 нг/мл; тижні 13-52: 350-450 нг/мл.

Перед тим, як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальні рівні еверолімусу в рівноважному стані (C0) становлять ≥ 3 нг/мл.

Якщо зниження концентрації циклоспорину призводить до появи ознак відторгнення трансплантата, необхідно переглянути доцільність продовження лікування еверолімусом. Для того, щоб мінімізувати ризик зниження ефективності, важливо забезпечити, щоб ні концентрація еверолімусу, ні концентрація циклоспорину у крові після трансплантації не впали нижче терапевтичного діапазону.

Відомості про дозування еверолімусу у пацієнтів з мінімальними рівнями циклоспорину (C0), нижчими за 50 нг/мл, або рівнями C2, нижчими за 350 нг/мл, протягом довготривалої терапії обмежені (тобто коли період лікування перевищує 12 місяців)

Рекомендація щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації серця

З метою поліпшення функції нирок при трансплантації серця пацієнтам з порушенням ниркової функції протягом фази стабілізації (тобто через 3 місяці) дозу циклоспорину потрібно зменшити настільки, наскільки це можливо. Якщо погіршення функції нирок прогресує, або розрахований кліренс креатиніну падає до < 60 мл/хв, потрібна корекція дози. У пацієнтів з пересадженим серцем доза циклоспорину повинна базуватися на виміряних мінімальних рівнях циклоспорину у крові.

Відомості про дозування еверолімусу при проведенні комбінованої терапії при трансплантації серця у пацієнтів з мінімальними рівнями циклоспорину (C0), нижчими за 175 нг/мл протягом перших 3-х місяців, нижчими за 135 нг/мл протягом 6-ти місяців, та нижчими за 100 нг/мл після 6-ти місяців, обмежені.

Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальні рівні еверолімусу в крові в рівноважному стані становлять ≥ 3 нг/мл.

Трансплантація кісткового мозку

Початкову дозу слід приймати за день до трансплантації. Рекомендована початкова доза пацієнтам, які розпочинають пероральну терапію, становить 12,5-15 мг/кг на добу. Підтримуюча доза становить 12,5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, та повинна бути застосована протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до нульової протягом 1 року після трансплантації.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал® у низьких дозах.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально у   2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, які важко піддаються лікуванню, доза може бути збільшена до 7 мг/кг на добу.

Якщо Сандімун Неорал® не виявляє достатньої ефективності, то для досягнення особливо швидкої ремісії може бути доданий системний кортикостероїд (преднізолон у добовій дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентна речовина).

Сандімун Неорал® слід відмінити, якщо через три місяці лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.

При проведенні підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати      5 мг/кг на добу.

Добова доза може бути зменшена на 25-50 %, якщо рівень креатиніну у сироватці перевищує початкове значення більше ніж на 30 % при більш ніж одному вимірюванні, навіть якщо це значення, як і раніше, знаходиться у межах нормальних значень. Якщо протягом одного місяця зменшення дози не дає ніякого ефекту, застосування препарату Сандімун Неорал® слід відмінити.

Контроль функції нирок

Сандімун Неорал® може призвести до порушення функції нирок, тому перед початком лікування необхідно встановити надійні початкові рівні креатиніну у сироватці, які визначаються на підставі принаймні двох визначень. Обидва визначення повинні свідчити про нормальну функцію нирок. Для цього за допомогою відповідної формули може бути розрахований кліренс креатиніну, виходячи з рівнів креатиніну у сироватці (наприклад, Dettli). Визначення рівня креатиніну в сироватці має проводитися з інтервалом у тиждень протягом першого місяця лікування, потім з інтервалом у місяць або частіше, якщо доза препарату Сандімун Неорал® збільшується. У випадках, коли рівень креатиніну перевищує початкове значення на 20-30 %, за допомогою повторних визначень повинна бути виключена можливість тимчасового зростання, не пов’язаного з функцією нирок.

Контроль артеріального тиску

Якщо підвищений артеріальний тиск, який розвинувся під час лікування препаратом Сандімун Неорал®, не може бути нормалізований за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії, необхідно зменшити дозу Сандімун Неоралу® або, у разі необхідності, застосування препарату потрібно відмінити.

Дерматологічні показання

Особливі вказівки

Перед початком лікування пацієнт повинен бути повною мірою проінформований про переваги та можливі ризики лікування препаратом Сандімун Неорал® та про часту проблему виникнення рецидиву після відміни препарату.

Пацієнти з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням або злоякісним новоутворенням будь-якого типу, крім шкірних, не повинні застосовувати Сандімун Неорал®. З обережністю препарат призначають пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.

Псоріаз

Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу, розділена на      2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, доза поступово збільшується на 0,5-1 мг/кг/ протягом місяця максимум до 5 мг/кг/добу.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза                 5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, є виправданою.

Для підтримуючої терапії доза повинна підбиратися індивідуально на мінімальному ефективному рівні і не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Лікування повинно бути скасоване, якщо через 1 місяць при дозі 5 мг/кг/добу не досягнуто поліпшення стану псоріатичних уражень, або якщо ефективна доза не сумісна із вказівками щодо безпеки, наведеними вище.

Доза препарату Сандімун Неорал® повинна зменшуватися, якщо досягнута стабільна ремісія протягом 6 місяців. Проте ризик виникнення рецидиву захворювання після відміни препарату дуже високий.

Пухлини шкіри

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (особливо шкіри) у пацієнтів, хворих на псоріаз, які лікувалися препаратом Сандімун Неорал®, так само, як і у тих, які застосовували звичайну імуносупресивну терапію. Тому перед початком лікування препаратом Сандімун Неорал® потрібно зробити біопсію уражень шкіри, які не є типовими для псоріазу і які можуть бути злоякісними або передраковими. Пацієнти, у яких виявлені злоякісні або передракові зміни шкіри, можуть застосовувати Сандімун Неорал® тільки після відповідного курсу лікування, і у тому разі, якщо неможливо застосувати інший потенційно ефективний вид лікування.

Атопічний дерматит

Рекомендована доза у дорослих становить 2,5-5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми.

Якщо через два тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг.

У дуже тяжких випадках швидкого і адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи  початкову дозу 5 мг/кг/добу.

Лікування повинно бути відмінене у пацієнтів, які протягом 1 місяця не відповіли належним чином на лікування препаратом у дозі 5 мг/кг/добу.

Досвід, який накопичено щодо застосування препарату Сандімун Неорал® протягом довготривалого лікування атопічного дерматиту, є недостатнім, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування не повинна перевищувати 8 тижнів.

Інфекції шкіри

Перед початком лікування препаратом Сандімун Неорал® необхідно пролікувати активні інфекції, спричинені вірусом простого герпесу. Проте інфекції, сптичинени вірусом простого герпесу, якщо вони виникають під час лікування, не обов’язково є причиною для відміни препарату, якщо інфекція не є тяжкою.

Наявність шкірних інфекцій, спричинених Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням при лікуванні препаратом Сандімун Неорал®, але їх потрібно лікувати із застосуванням відповідних антибіотиків. Потрібно уникати призначення еритроміцину перорально, тому що це може призвести до зростання концентрації циклоспорину у крові. Якщо немає альтернативи, необхідно постійно контролювати рівні циклоспорину у крові, функцію нирок та слідкувати за появою ознак небажаних ефектів.

Ревматоїдний артрит

Перед початком лікування пацієнт повинен бути повною мірою проінформований про можливі переваги та ризики лікування препаратом Сандімун Неорал® та про часту проблему виникнення рецидиву після відміни препарату.

Пацієнти з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням, злоякісними або будь-якого типу новоутвореннями не повинні застосовувати Сандімун Неорал®. З обережністю препарат призначають пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.

Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу, розділена на 2 прийоми. У випадку недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, до 5 мг/кг. Для досягнення повної ефективності може знадобитися до 12 тижнів терапії Сандімуном Неоралом®.

При довготривалому лікуванні дозу потрібно збільшувати індивідуально, залежно від переносимості препарату.

Сандімун Неорал® потрібно відмінити, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.

Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Добову дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити, якщо рівень креатиніну у сироватці крові перевищує середнє початкове значення більше ніж на 30 %, навіть якщо це значення знаходиться у межах норми. Якщо початкове значення перевищено більш ніж на 50 %, дозу потрібно зменшити наполовину. Якщо зменшення дози не є ефективним протягом 1 місяця, застосування препарату Сандімун Неорал® слід відмінити.

Частий контроль рівня креатиніну у сироватці може бути необхідним у разі призначення НПЗП, або у випадках, коли призначається підвищена доза такого засобу.

Як і при довготривалому застосуванні інших імуносупресивних препаратів, слід мати на увазі, що при прийомі препарату збільшується ризик виникнення лімфопроліферативних розладів.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розділена на 2 прийоми. У пацієнтів з допустимими рівнями ниркової недостатності початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу (N.B. рівні креатиніну у сироватці > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей є протипоказаннями для застосування препарату).

Дозу потрібно підбирати індивідуально з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) та безпеки (початковий рівень креатиніну у сироватці), але добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг для дорослих та 6 мг/кг для дітей.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно поступово зменшувати до мінімального ефективного рівня.

Дозу необхідно зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну у сироватці перевищує значення початкового рівня більш ніж на 30 %.

Застосування препарату Сандімун Неорал® необхідно відмінити, якщо відсутній ефект лікування протягом 3 місяців терапії.

Комбіноване застосування препарату Сандімун Неорал® з пероральними кортикостероїдами у низьких дозах рекомендовано пацієнтам, які не показали належної відповіді на лікування тільки препаратом Сандімун Неорал®, особливо за наявності стероїдрезистентного нефротичного синдрому.

Початкова доза для пацієнтів, у яких ниркова функція була порушеною ще до початку застосування препарату (рівень креатиніну у сироватці > 200 мкмоль/л у дорослих та             > 140 мкмоль/л у дітей), не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, також необхідне ретельне спостереження за такими пацієнтами.

У деяких пацієнтів може бути важко виявити порушення ниркової функції, спричинене застосуванням препарату Сандімун Неорал®, тому що сам по собі нефротичний синдром спричиняє зміни у функції нирок. Саме тому у рідкісних випадках структурні зміни в нирках, спричинені застосуванням препарату Сандімун Неорал®, спостерігаються за відсутності будь-якого зростання рівня креатиніну у сироватці крові. Тому пацієнтам зі стероїдзалежною нефропатією мінімальних змін, які приймають Сандімун Неорал® більше одного року, необхідно призначити біопсію нирок.

Застосування при лікуванні дітей. Відсутні доступні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні немовлят. При застосуванні препарату у стандартних дозах при лікуванні дітей віком від 1 року не повідомлялося про виникнення особливих проблем. У ході  кількох досліджень, у яких брали участь пацієнти дитячого віку, було встановлено, що у дітей, яким застосовували більш високі дози препарату, може бути затримка рідини, судоми  та  артеріальна  гіпертензія. У  цьому  випадку  необхідно  зниження   дозування. Пацієнти    з   тяжким   порушенням    функції    печінки   потребують   ретельного   контролю за рівнем креатиніну у сироватці крові та, коли це можливо, за рівнями циклоспорину, із застосуванням корекції дози у разі необхідності.

Застосування при лікуванні пацієнтів літнього віку. При проведенні клінічних досліджень по застосуванню циклоспорину при ревматоїдному артриті доля пацієнтів, вік яких становив 65 років або старше, становила 17,5 %. Після трьох-чотирьох місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Клінічні дослідження із Сандімун Неоралом® серед реципієнтів трансплантата та пацієнтів з псоріазом не включали достатню кількість учасників віком 65 років або старше, для того щоб зробити будь-які висновки щодо того, чи відрізняється їхня відповідь від відповіді учасників молодшого віку. Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, яка знаходиться на нижній межі діапазону доз.

 

Побічні реакції.

Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, що перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до призначення. Після внутрішньовенного застосування спостерігалися анафілактоїдні реакції.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, що отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які мали місце до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

При тривалому постмаркетинговому дослідженні мали місце наступні побічні реакції:

дуже часто: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція; часто: сепсис, герпесна та грибкова інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

При тривалому постмаркетинговому дослідженні мали місце наступні побічні реакції:

дуже часто: папіломи шкіри, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання; часто: себорейний кератоз, меланома.

Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найбільш часто) і які визначаються як: дуже часто: ³ 1/10; часто: від ³ 1/100 до < 1/10; нечасто: від ³ 1/1000 до < 1/100; рідко: від ³ 1/10000 до < 1/1000; дуже рідко:                < 1/10000, включаючи окремі повідомлення.

Новоутворення

Зустрічаються злоякісні пухлини та лімфопроліферативні розлади, але частота їх виникнення та розподіл серед реципієнтів трансплантата подібний до аналогічних показників у пацієнтів, які лікувалися традиційними імуносупресивними препаратами.

З боку крові та лімфатичної системи:

нечасто: анемія, тромбоцитопенія;

рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто: гіперліпідемія, гіперхолестеринемія;

часто: втрата апетиту, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто: тремор (10-20 %), головний біль (більше ніж у 15 %);

часто: парестезія;

нечасто: ознаки енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, коркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія (15-40 %).

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів системи:

часто: порушення функції печінки;

рідко: панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто: гіпертрихоз;

нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

часто: м’язові спазми, міалгія;

рідко: м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто: порушення функції нирок (частота виникнення 10-50 %, відповідно до показань).

З боку репродуктивної системи:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

часто: втомлюваність;

нечасто: набряки, збільшення маси тіла.

 

Передозування.

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом дози, вищої від 10 г (приблизно 150 мг/кг), призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призвело до тяжкої інтоксикації. У всіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® у вагітних жінок дуже обмежений. Для вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero (дані зібрані про 12 дітей). Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Проте серед вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Тому Сандімун Неорал® не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал®, не повинні годувати груддю.

 

Діти.

Відсутні доступні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні немовлят. При застосуванні препарату у стандартних дозах при лікуванні дітей віком від 1 року повідомлялося про можливість виникнення затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Через відсутність даних застосування препарату Сандімун Неорал® дітям не може бути рекомендоване при показаннях, не пов’язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.

 

Особливості застосування.

Сандімун Неорал® повинні призначати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, перевірка артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал®, повинні перебувати тільки у тих медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

У пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.

Пацієнтів, які застосовують Сандімун Неорал®, слід попередити про необхідність уникати надмірного впливу сонячних променів за відсутності відповідного захисту через потенційний ризик виникнення злоякісних змін шкіри.

Застосування у пацієнтів дитячого віку

Через відсутність даних застосування препарату Сандімун Неорал® у пацієнтів віком до 16 років не може бути рекомендоване при показаннях, не пов’язаних з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.

Ризики, пов’язані з переходом на застосування інших форм циклоспорину

Після того, як розпочате лікування препаратом Сандімун Неорал®, перед тим як зробити спробу перейти на застосування іншої форми циклоспорину для перорального застосування, необхідно провести контроль рівнів циклоспорину у крові, рівнів креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску, тому що можуть спостерігатися відмінності в біодоступності препаратів. Це не стосується переходу від м’яких желатинових капсул Сандімун Неорал® до орального розчину Сандімун і навпаки, тому що ці дві лікарські форми біоеквівалентні.

Поєднання з іншими імунодепресантами

Подібно до інших імунодепресантів, застосування циклоспорину підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри.

Цей підвищений ризик, мабуть, більшою мірою пов’язаний з величиною дози та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням конкретних препаратів.

Схема лікування, що містить декілька імуносупресивних препаратів (включаючи циклоспорин), має застосовуватись з обережністю, оскільки це може призвести до виникнення лімфопроліферативних захворювань та пухлин солідних органів, які, як повідомлялось, були летальними.

Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто за участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, який може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN) – зокрема БК(=бацила Коха) – вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з    JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні по відношенню до високої імуносупресії, і повинні розглядатися в диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів з погіршенням функції нирок або неврологічним симптомом. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. BKVN може спричинити відторгнення трансплантата. Повинні бути використані ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо у пацієнтів, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії. У пацієнтів з PVAN або PML необхідно розглянути скорочення загальної імуносупресії, але скорочення імуносупресії також може призвести до загрози відторгнення трансплантата.

Вплив на функцію нирок та печінки

Протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Сандімун Неорал® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають зворотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад, інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів з трансплантованою ниркою.

Сандімун Неорал® також може викликати дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці, яке носить оборотний характер, іноді рівнів ферментів печінки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки та нирок, у разі необхідності знизити дозу у випадку відхилень цих показників від норми.

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Визначення рівнів циклоспорину у крові

Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, які впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як і рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Контроль артеріального тиску

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску.

Зміни у лабораторних показниках

Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке має оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через один місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, у разі необхідності, повинна бути переглянута величина дози.

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією. З обережністю призначають циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад, калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, які містять калій, або якщо пацієнти перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Супутнє застосування інших лікарських засобів

Пацієнтам із псоріазом не слід одночасно призначати прийом бета-блокаторів або діуретиків.

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих вакцин.

Обережність необхідна при одночасному призначенні циклоспорину та лерканідипіну.

Раннє виявлення лімфопроліферативних порушень та солідних злоякісних пухлин

Слід мати на увазі, що подібно до інших імуносупресивних препаратів (включаючи циклоспорин), при лікуванні існує підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних розладів та солідних злоякісних пухлин (особливо шкіри). Пацієнтів, які тривалий час отримують Сандімун Неорал®, необхідно ретельно перевіряти з метою раннього діагностування подібних порушень. Лікування необхідно відмінити, якщо виявлено передраковий стан або злоякісне новоутворення.

Вплив УФ-світла

Через потенційний ризик виникнення злоякісних змін шкіри, пацієнти, які отримують Сандімун Неорал®, зокрема ті, хто проходить лікування псоріазу або атопічного дерматиту, повинні бути попереджені про шкідливість надмірного перебування на сонці без належного захисту та не повинні одночасно піддаватися ультрафіолетовим променям спектра В або спектра А та терапії псораленом (PUVA-терапія).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані про вплив препарату Сандімун Неорал® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами відсутні.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні їжі з високим вмістом жирів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Про взаємодію з різними препаратами не повідомлялось. Нижче перераховані ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом конкуруючого інгібування або індукції дії ферментів печінки, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі та виведенні циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4 та кінцевим переносником Р-глікопротеїну (Pgp) для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами CYP3A4 або Pgp.

Препарати, що є причиною розвитку синергетичної нефротоксичності

Ацикловір, аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемід, манітол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, НПЗП (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), антагоністи гістамінових Н2-рецепторів  (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності.

Одночасне застосування циклоспорину та розавустину протипоказане.

Препарати, які знижують концентрації циклоспорину

Барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, які збільшують концентрації циклоспорину

Хлорохін, антибіотики-макроліди (наприклад еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин); кетоконазол та з суперечливим і менш вираженим ефектом, флуконазол та ітраконазол, вориконазол, дилтіазем, нікардипін, верапаміл, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, аміодарон, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі взаємодії з лікарськими засобами

Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно із застосуванням тільки одного циклоспорину.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну AUC лерканідипіну зростає втричі, AUC циклоспорину зростає на 21 %. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку, з можливим розвитком ниркової недостатності, що носить оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання викликане зниженням високого ефекта «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (наприклад, ацетилсаліциловою кислотою), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ – КоА редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину, та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та, у рідкісних випадках, флувастатин, під час проведення постмаркетингових досліджень та згідно літературних даних повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м’язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином доза цих статинів повинна бути зменшена відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. Терапія статинами може бути тимчасово відмінена або призупинена у пацієнтів із симптомами міопатії або у пацієнтів з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося в дослідженнях при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто носить оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

При одночасному застосуванні з босентаном циклоспорин збільшує рівні босентану у плазмі крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації

Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну у сироватці) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що можуть спричинити синергічну нефротоксичність. У випадку значного ниркового порушення необхідно зменшити дозування іншого препарату або розглянути альтернативне лікування.

Існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке носить оборотний характер (пов’язане зі зростанням рівня креатиніну у сироватці) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У випадку значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.

Препарати, що, як відомо, зменшують або збільшують біодоступність циклоспорину

Реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності доза Сандімун Неоралу® повинна бути скоригована.

При показаннях, не пов’язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв’язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У випадку одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівні циклоспорину у крові, більш важливе значення  може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів дії препарату Сандімун Неорал®, ніж визначення рівня циклоспорину у плазмі.

Ніфедипін

Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну у пацієнтів, у яких раніше під час лікування препаратом Сандімун Неорал® розвинулась гіперплазія ясен.

НПЗП

Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують  Сандімун Неорал®.

Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-Ко-А редуктази

Якщо будь-який із цих препаратів застосовується одночасно з препаратом Сандімун Неорал®,  необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату.

Взаємодія між лікарськими засобами з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів літнього віку.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (також відомий як “циклоспорин А”) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легенів. Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує як розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, у тому числі імунних відносно алотрансплантата, уповільнення розвитку надмірної чутливості шкіри, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, який зумовлений ад’ювантом Фрейнда, хвороби “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) і залежного від Т-лімфоцитів продукування антитіл, так і утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту                  Т-лімфоцитів). Доведено, що циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або на ранній G1 фазі клітинного циклу і пригнічує вивільнення лімфокінів активованими                Т-лімфоцитами у відповідь на взаємодію з антигенами.

Усі наявні дані свідчать про специфічну і оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. На відміну від цитостатиків, він не викликає порушень гемопоезу або не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають циклоспорин, менш схильні до розвитку інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.

Сандімун Неорал® успішно застосовується для профілактики та лікування відторгнення трансплантата і ХТПХ у пацієнтів, які перенесли пересадку органа або кісткового мозку. Позитивні результати також були відзначені у ряді станів з відомим або припустимим аутоімунним походженням.

Фармакокінетика.

По всьому клінічному діапазону доз Сандімун Неорал® демонструє лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUC), низький рівень залежності від жовчі і постійний профіль поглинання; і тільки відмічається незначний вплив супутнього прийому їжі або циркадного ритму. Внаслідок цих властивостей фармакокінетична варіабельність між окремими пацієнтами є низькою (між 10 і 22 % серед пацієнтів із трансплантованою ниркою), кореляція між мінімальними рівнями препарату у крові і загальною експозицією циклоспорину (AUC) є високою, тому пероральний прийом препарату можна проводити незалежно від вживання їжі.

Результати різних досліджень показали, що моніторинг AUC для циклоспорину протягом перших 4 годин після прийому дози (AUC0-4) дозволяє більш точно прогнозувати експозицію препарату Сандімун Неорал®, ніж контроль цього параметра під час введення дози (C0 моніторинг).

Результати інших досліджень показали, що у пацієнтів, які перенесли трансплантацію, одноразовий моніторинг через 2 години після прийому дози (С2 моніторинг) добре корелює з AUC0-4.

Сандімун Неорал®, м'які желатинові капсули і Сандімун, розчин для перорального прийому, біоеквівалентні.

Абсорбція

Після прийому препарату Сандімун Неорал® пацієнтами, яким було проведено трансплантацію органів, циклоспорин швидко абсорбується (tmax = 1–2 години). Абсолютна біодоступність становить 30–60 %. У стабільних реципієнтів з трансплантацією нирки середні значення Cmax і AUC у рівноважному стані (доза стандартизована до 100 мг/добу) становлять 793 нг/мл та 2741 годин × нг/мл відповідно.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється значною мірою в екстраваскулярному просторі, із середнім уявним об’ємом розподілу 3,5 л/кг. У крові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33-47 % знаходиться в плазмі, 4-9 % у лімфоцитах, 5-12 % у гранулоцитах і         41-58 % – в еритроцитах. При високих концентраціях лейкоцитів та еритроцитів поглинання є насиченим. Зв’язування циклоспорину з білками (переважно ліпопротеїнами) плазми становить приблизно 90 %.

Метаболізм

Циклоспорин значною мірою проходить біотрансформацію, головним центром метаболізму є цитохром Р450 (CYP450 3А4)-залежна монооксигеназна система. Зараз відомі більше           15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилювання на різних молекулярних сайтах. Були виявлені препарати, які впливають на цитохром Р 450 (CYP450 3А4)-залежні ферментні системи, внаслідок чого збільшується або зменшується рівень циклоспорину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Всі ідентифіковані на цей час метаболіти містять вихідні структури пептиду у незміненому вигляді. Деякі з них чинять незначну імуносупресивну дію (до 10 % від дії циклоспорину).

Виведення

Діаграми, які відображають кінцевий період напіввиведення циклоспорину, значною мірою залежать від методу, який використовувався, та стану пацієнтів, які брали участь у дослідженні. Він змінюється від 6,3 години у здорових добровольців до 7-16 годин у пацієнтів із трансплататом нирки та до 20,4 години у пацієнтів з важким захворюванням печінки. Виводиться головним чином з жовчю. Тільки 6 % дози, прийнятої перорально, виводиться із сечею, та менше 1 % виводиться у незміненому вигляді.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дані про абсорбцію препарату Сандімун Неорал® у пацієнтів літнього віку відсутні. Незважаючи на це, розподіл циклоспорину у таких пацієнтів не відрізняється від розподілу у пацієнтів середнього віку.

Діти

В середньому у дітей виведення циклоспорину до певної міри більш швидке порівняно з дорослими. Тому може бути необхідним застосування більш високих доз (відносно маси тіла) для отримання таких самих рівнів препарату у крові.

Ниркова недостатність

Наявність ниркової недостатності не має значного клінічного впливу на фармакокінетику, оскільки виведення циклоспорину головним чином відбувається із жовчю.

Печінкова недостатність

Печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. Тому у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг рівнів креатиніну у сироватці та рівнів циклоспорину у крові з відповідною корекцією дози.

Нефротичний синдром

Пероральний прийом препарату пацієнтами з нефротичним синдромом не призводить до змін у фармакокінетиці. Корекція дози у таких випадках не потрібна.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули:

 

жовто-білого кольору з надписом червоного кольору «NVR 10» для капсул 10 мг;

 

сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору «NVR 25 mg» для капсул 25 мг;

 

жовто-білого кольору з надписом червоного кольору «NVR 50 mg» для капсул 50 мг;

 

сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору «NVR 100 mg» для капсул 100 мг.

 

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 0С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. Капсули по 10 мг № 60, по 25 мг № 50, по 50 мг № 50, по 100 мг № 50 у коробці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Р.П. Шерер ГмбХ та Ко. КГ, Німеччина / R.P.Scherer GmbH & Co. KG, Germany.

 

Місцезнаходження. Вул. Гаммельсбахер 2 Д-69412 Ебербах, Німеччина / Gammelsbacher Str.2 D-69412 Eberbach, Germany.

 

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.